一键收藏 | HER2阳性乳腺癌治疗全记录

导读

HER2靶向治疗的推出大大提高了HER2+乳腺癌患者的长期存活率，并为各个阶段都提供了多种治疗选择。得益于多种治疗方案，很多女性患者可以与癌症“友好”相处。

确定哪些患者能从标准一线方案以外的治疗中受益，以及哪些新的HER2靶向药物和治疗方法是合适的，是乳腺癌治疗的第一步。识别哪些是可接受标准治疗的低风险患者，哪些是应接受额外治疗的高风险患者，对于个体化治疗非常重要。

早期HER2+乳腺癌患者的治疗

APT试验主要是为了解T1期淋巴结阴性HER2+的患者，术后辅助治疗对乳腺癌复发的影响。7年的随访数据分析显示，紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗12周，然后单独曲妥珠单抗治疗39周，无病生存率（DFS）为93.3％，HER2+和淋巴结阴性的患者复发率分别为1.0％和1.2％。

对于低风险患者，因为基于紫杉烷加曲妥珠单抗的标准治疗方案（以下简称标准治疗）“似乎非常有效，”无需额外的HER2靶向治疗。

APHINITY试验的数据表明，标准治疗也适用于高风险淋巴结阴性患者。研究中虽然标准治疗联合帕妥珠单抗显着改善了患者的3年无浸润性癌复发率（IDFS）（94.1％ vs. 93.2％ ），但在淋巴结阴性亚组中，帕妥珠单抗和安慰剂之间的IDFS没有差异（97.5％ vs. 98.4％）。

改善主要在淋巴结阳性亚组中（92.0％ vs.  90.2％）。因此，复发或转移风险较高的患者，如新辅助治疗后淋巴结阳性疾病或显着残留疾病的患者，可能需要更多的治疗。基于此，FDA 2017年12月批准帕妥珠单抗用于手术后高复发风险的HER2+早期乳腺癌患者的辅助治疗。

ExteNET试验的探索性亚组分析显示，奈拉替尼可以使HR+患者复发风险降低51％，而HR-患者降低7％。使用奈拉替尼进行延长治疗也可能有益于高风险患者，但益处似乎仅限于HER2+和HR+患者。

单纯根据淋巴结是否为阳性来定义风险是不准确的，还需要考虑到肿瘤的大小。需要更多的证据来确定什么样的患者处于真正的高风险，全面评估患者和肿瘤相关因素，以帮助个体化治疗决策。

HER2+转移乳腺癌患者的治疗

基于CLEOPATRA研究的结果，紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗成为HER2+转移性乳腺癌的标准一线方案。Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）是标准的二线治疗方法，后线治疗尚未建立标准，但仍有多种选择。

在早期曲妥珠单抗治疗后的无病间隔超过12个月的复发患者，使用标准一线方案是合适的。但对于无疾病间隔时间较短的患者，最佳方案仍在激烈地辩论中。

过去几年，多项临床试验探讨辅助治疗对一线转移治疗选择的影响，但尚无定论。在新辅助治疗和辅助治疗中使用帕妥珠单抗可能会改变复发转移性乳腺癌患者的治疗。

对于HR+和HER2+的患者，因为患者可以受益于激素靶向治疗，研究认为芳香化酶抑制剂（AI）或他莫昔芬联合HER2靶向治疗的方案可以减少这类患者的化疗需求，但还需要前瞻性研究确定化疗是否可以延迟或从治疗方案中消除。

使用双靶向药物+AI方案不能提高总体生存率OS，但相比化疗方案，可以提供更好的生活质量。ALTERNATIVE试验的数据显示，使用拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗+AI与使用拉帕替尼+AI或曲妥珠单抗+AI相比，不良事件发生率相似，显着改善PFS。

表1  相关研究的主要结果

新型HER2靶向治疗

尽管多种HER2靶向治疗已经显着改善了HER2+乳腺癌患者的预后，但中枢神经系统（CNS）转移仍然是主要的治疗挑战。在疾病过程中，高达60％的HER2+乳腺癌患者会发生脑转移。

由于大多数HER2靶向药物不通过血脑屏障，因此脑转移瘤的治疗方案一般是根据转移性病灶数量，组合使用手术和放疗。然而，这些治疗通常不会显着改善OS，并可能导致明显的毒性，如全脑放疗可使认知功能下降。

ucatinib（ONT-380）是一种在CNS中表现出活性的antiHER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是一种令人兴奋的新型HER2靶向药物。由于tucatinib选择性靶向HER2，普通HER2靶向药物中经常见到的副反应（如腹泻和皮疹）的发生率下降。

在2016年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示的Ib期研究显示，tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗在42％的脑转移患者中产生了CNS反应。正在进行的III期HER2CLIMB试验将评估该方案在局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者的疗效。

抗体-药物偶联物DS-8201（曲妥珠单抗deruxtecan）是另一钟很有前景的新型靶向药，在经治的HER2+转移性乳腺癌和低HER2表达乳腺癌中显示出“令人难以置信的活性”。

DS-8201在2017年8月获得FDA“突破性疗法”认定，用于治疗使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及T-DM1治疗后疾病进展的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌。该批准基于正在进行的Ib期研究，总体反应和疾病控制率分别为40％和90％，14例HER2低表达患者中有4例有反应。

Pyrotinib（HTI-1001）是一种口服，不可逆的panErbB受体TKI，是另一种新型HER2靶向药物。在先前治疗过的HER2+转移性疾病患者中显示出有希望的活性。一项比较卡培他滨联合拉帕替尼或pyrotinib的随机II期试验显示，pyrotinib组的客观缓解率（78.5％ vs. 57.1％）和PFS（18.1 vs. 7.0个月）明显优于拉帕替尼组。

HER2靶向治疗联合免疫疗

HER2靶向治疗联合免疫疗法是治疗难治性疾病的另一种有希望的方法，因为HER2+乳腺癌往往比其他类型的乳腺癌更具免疫活性。

在2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上展示的Ib / II期PANACEA试验数据显示，派姆单抗（Keytruda）联合曲妥珠单抗治疗PD-L1阳性，HER2+患者（曲妥珠单抗单药难治）的疾病控制率为24％，间质肿瘤浸润淋巴细胞可能是一种潜在低反应预测标记。

讨论

虽然HER2+乳腺癌的治疗在过去几年中取得了长足的进步，但针对高危和转移性疾病的新方法仍在研究中。标准一线和二线治疗方案地位暂时稳固，但在未来几年内，可能会建立全新的治疗标准。

关于HER2阳性乳腺癌，以前有位老师提过一个特别有意思的假想“为什么HER2阳性、激素受体阳性的患者预后比阴性的患者好呢？有没有可能是因为肿瘤细胞分化程度高，异质性小才导致受体阳性，所以预后更好？”。不知道大家有什么见解，欢迎大家在留言区畅所欲言。

参考来源：

[1]Optimizing HER2-Targeted Therapy.onclive.com.2018.

[2]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00542451

推荐阅读